Sviluppo di formulazioni farmaceutiche: una guida pratica alle apparecchiature

Lo sviluppo di formulazioni farmaceutiche è una di quelle discipline che appaiono ordinate su un diagramma di flusso e sembrano tutt'altro che ordinate al banco. Si inizia con una dose target, un elenco ristretto di eccipienti e un profilo di dissoluzione che qualcuno ha promesso al team clinico. Al termine, ogni decisione iniziale (dimensione delle particelle, selezione del legante, percorso di granulazione, metodo di essiccazione) si è trasformata in un'impostazione della macchina, in una fase di registrazione del batch e in una sfida di pulizia.

Avendo trascorso anni a costruire apparecchiature per la manipolazione delle polveri e il dosaggio di solidi orali per team in ogni fase, dalla fattibilità alla fornitura commerciale, abbiamo notato che i progetti di formulazione di maggior successo non sono quelli con le ricette più eleganti. Sono quelli in cui il processo è stato progettato insieme alla formula, pensando fin dal primo giorno alle eventuali attrezzature di produzione. Questo articolo illustra come si presenta effettivamente questa disciplina pratica.

Cosa richiede effettivamente lo sviluppo della formulazione al processo

Prima di scegliere un granulatore, è necessario comprendere il materiale stesso. Il lavoro di preformulazione risponde a domande che in seguito diventano specifiche delle apparecchiature: come scorre l'API? È coesivo, appiccicoso o altamente elettrostatico? Qual è la sua distribuzione granulometrica e come si comporta sotto compressione? È igroscopico, sensibile al calore, polimorfico o sensibile alla luce? Richiede contenimento a causa della potenza o della tossicità?

Queste risposte modellano il percorso. Una miscela ben fluida e altamente comprimibile può passare direttamente alla compressione diretta. Un API poco scorrevole e a bassa densità spesso necessita di granulazione a umido per aumentare la densità e migliorare l'uniformità del contenuto. Un composto sensibile all'umidità o termolabile può indicare la granulazione a secco mediante compattazione a rulli. Ogni percorso implica una diversa sequenza di operazioni unitarie, e ciascuna operazione unitaria porta con sé le proprie variabili che devono successivamente essere riprodotte su larga scala.

Questo è il motivo per cui incoraggiamo i formulatori a considerare la selezione del processo come parte dello sviluppo della formulazione piuttosto che come qualcosa che avviene in seguito. Una formula che funziona solo in una ciotola specifica, a una velocità specifica della girante, in un laboratorio specifico, non è ancora una formula: è un esperimento.

Abbinamento delle operazioni unitarie alla formulazione

La tabella seguente è la mappa mentale che utilizziamo nelle prime discussioni tecniche. È volutamente semplice, perché la maggior parte dei problemi di scale-up risalgono a una fase in cui la funzione dell'operazione unitaria non è mai stata chiaramente definita.

Inizia in piccolo, ma inizia con un'attrezzatura rappresentativa

Il lavoro di laboratorio è il luogo in cui nasce la formula, ed è anche il luogo in cui si creano silenziosamente molti mal di testa. Se il granulatore da laboratorio ha una geometria della tazza diversa, un rapporto girante-tazza diverso o un modello di flusso d'aria diverso rispetto all'unità di produzione, il processo "in scala" potrebbe comportarsi come una formulazione completamente nuova.

La nostra preferenza, sviluppata nel corso di numerosi progetti, è quella di mantenere le apparecchiature di laboratorio e di produzione nella stessa famiglia di processi. Una piccola macchina per la granulazione ad umido con vaschetta intercambiabile consente al formulatore di testare vaschette di diverse dimensioni e aggiunte di leganti in un'unica sessione di prova, riducendo così il percorso verso un punto finale realizzabile.

Macchina da laboratorio per granulazione a umido con ciotola intercambiabile GHL Un granulatore su scala di laboratorio con più ciotole intercambiabili e miscelazione/granulazione combinata, adatto per testare le dimensioni delle ciotole e le aggiunte di legante prima di ridimensionare una sequenza di processo. Visualizza il prodotto →

Per i team che necessitano di valutare una sequenza completa anziché una singola fase, un'unità di produzione di dosaggio solido compatta può trasportare il materiale attraverso la miscelazione, la granulazione, l'essiccazione e il dimensionamento in un unico flusso collegato. Non sostituisce un impianto pilota, ma risponde a un’importante domanda iniziale: questa catena di processo funziona effettivamente con questo materiale?

Unità di produzione di dosaggio solido modulare su scala di laboratorio GFL Un'unità di laboratorio modulare che collega la granulazione a umido, l'essiccazione e altre fasi di dosaggio dei solidi per verificare se un'intera catena di processo è adatta a un determinato materiale. Visualizza il prodotto →

La conversazione sullo scale-up

Raramente lo scale-up è una questione di moltiplicazione dei numeri. La velocità di spruzzatura per chilogrammo di materiale, il flusso d'aria per chilogrammo, la velocità della punta, il volume di riempimento e la cinetica di asciugatura cambiano tutti a velocità diverse. Una granulazione a umido che raggiunge il suo punto finale in quattro minuti in una vasca da 10 litri può richiedere una strategia di controllo molto diversa in una vasca da 600 litri, dove la massa si comporta meno come un fluido e più come un insieme di zone interagenti.

La risposta pratica è definire il processo in base ai suoi risultati piuttosto che alle sue impostazioni. Se l'obiettivo è una distribuzione granulometrica, una densità e un contenuto di umidità specifici, l'attrezzatura dovrebbe essere sufficientemente controllabile per raggiungere tale obiettivo in modo ripetibile e sufficientemente attrezzata per mostrare cosa è successo durante il lotto. Questo è il pensiero alla base delle linee guida per lo sviluppo del processo che pubblichiamo per la produzione di dosaggi solidi, dove la definizione dell'endpoint conta più di una ricetta fissa.

Aiuta anche a porre domande scomode in anticipo:

• Su quale parametro adegueremo e cosa succede se la pianta non riesce a raggiungerlo?
• La fase di essiccazione è limitata dal trasferimento di calore, dal trasferimento di massa o dalla tolleranza del prodotto?
• La miscela si separerà tra il mixer e la comprimitrice?
• Qual è il tempo batch massimo accettabile prima che il materiale cambi?

Pulizia e contenimento: la parte che a nessuno piace pianificare

La pulizia è solitamente l'ultima cosa aggiunta a una sequenza temporale di sviluppo e la prima cosa che ritarda un lancio. I limiti dei residui, gli studi sul recupero e la convalida della pulizia dipendono tutti dalle decisioni di progettazione dell'attrezzatura prese molto prima: finitura superficiale, gambe morte, parti rimovibili, drenabilità e se l'attrezzatura può essere pulita sul posto.

Per contenitori, ciotole e contenitori a contatto con i prodotti, un sistema di lavaggio dedicato spesso fa la differenza tra un ciclo di pulizia su due turni e un ciclo di lavorazione di venti minuti. Le stazioni di pulizia mobili offrono flessibilità alle strutture più piccole senza impegnarsi in un'installazione fissa.

QWQY Stazione di pulizia CIP mobile per apparecchiature di dosaggio solido Un sistema mobile clean-in-place per il collegamento a granulatori a umido e apparecchiature di rivestimento, che offre una pulizia automatizzata e flessibile delle camere di processo senza installazione fissa. Visualizza il prodotto →

Il contenimento merita la stessa attenzione iniziale. Se il composto presenta una fascia di esposizione professionale significativa, la questione non è se contenerlo ma dove: nella stazione di pesatura, nel granulatore, nello scarico dell'essiccatore o nell'intera linea. Rispondere a questa domanda durante lo sviluppo è molto più economico che aggiornare successivamente una suite di produzione.

Scegliere un partner per le attrezzature senza la presentazione delle vendite

La maggior parte dei fornitori di apparecchiature può quotare una macchina. Meno persone possono spiegare perché una particolare velocità della girante, forma della vasca o percorso del flusso d'aria si adatta al tuo materiale. Durante la valutazione successiva, chiedi il ragionamento alla base di una scelta progettuale, richiedi una prova con la tua formulazione attuale anziché con una miscela placebo e controlla come il fornitore gestisce il passaggio di consegne tra i risultati di laboratorio e le specifiche di produzione.

Abbiamo costruito il nostro approccio attorno a questo principio: iniziare dal materiale e dal risultato finale, quindi lavorare a ritroso fino all'attrezzatura. La nostra gamma di apparecchiature per la movimentazione delle polveri e il dosaggio dei solidi riflette questa sequenza, dalle unità su scala di laboratorio fino alle linee di produzione complete con trasferimento, dosaggio e pulizia integrati nella stessa logica di processo.

Takeaway pratici

Lo sviluppo della formulazione premia i team che trattano il processo come parte del prodotto. Alcune abitudini tendono a dare i loro frutti:

1. Caratterizzare il materiale prima di scegliere il percorso, non dopo il primo lotto fallito.
2. Definire ogni operazione unitaria in base alla funzione che deve svolgere, quindi impostare i parametri per svolgere tale funzione.
3. Ove possibile, mantenere le apparecchiature di laboratorio e di produzione nella stessa famiglia di processi.
4. Pianificare la pulizia e il contenimento durante lo sviluppo, non durante la qualificazione dell'installazione.
5. Documentare il ragionamento alla base di ogni parametro critico, perché quel ragionamento è ciò che sopravvive a una revisione su larga scala.

Niente di tutto ciò sostituisce la buona scienza della formulazione. Si assicura semplicemente che la scienza sopravviva al contatto con il reparto di produzione – che, secondo la nostra esperienza, è il luogo in cui le formulazioni più promettenti vengono confermate o silenziosamente abbandonate.