Qualità attraverso la progettazione nel settore farmaceutico: una guida pratica allo sviluppo guidato dai processi

La qualità fin dalla progettazione nell'industria farmaceutica viene solitamente introdotta come aspettativa normativa, il che è un peccato, perché in fondo si tratta semplicemente della disciplina di sapere perché un processo funziona prima di dipendere da esso. I team che vi arrivano con riluttanza spesso finiscono per scrivere una documentazione pesante su un processo che stavano già eseguendo. Le squadre che arrivano presto tendono a discutere meno durante lo scale-up, perché le discussioni sono state risolte prima su carta e in piccole ciotole.

Quello che segue è una passeggiata attraverso la logica nell'ordine in cui la utilizzerai effettivamente, e poi attraverso il punto in cui la maggior parte delle buone intenzioni fallisce silenziosamente: il trasferimento da un recipiente da laboratorio a uno di produzione.

Cosa ti chiede realmente la qualità in base al design

La definizione ampiamente citata, tratta da ICH Q8(R2), descrive un approccio sistematico allo sviluppo che inizia con obiettivi predefiniti ed enfatizza la comprensione del prodotto e del processo e il controllo del processo, sulla base di una solida scienza e di una gestione del rischio di qualità. Questa frase è densa, quindi aiuta a scomporla in quattro semplici domande:

1. Che cosa deve fare questo prodotto per il paziente e come lo sapremo?
2. Quali attributi del prodotto, dei materiali e del processo determinano effettivamente se lo fa?
3. Dove possiamo operare ed essere ancora fiduciosi, e quanto è ampio questo spazio?
4. Come confermiamo, lotto dopo lotto e anno dopo anno, che siamo ancora al suo interno?

Il contrasto con la qualità tradizionale tramite test merita di essere sottolineato chiaramente. Il test alla fine della linea ti dice se un lotto era buono. Comprendere il processo ti dice perché, e quindi cosa fare quando cambia il fornitore di materie prime, un essiccatore funziona in modo diverso in condizioni climatiche umide o la domanda raddoppia e hai bisogno di una vasca più grande.

I mattoni, nell'ordine in cui li utilizzerai

Il vocabolario di QbD è piccolo e la sequenza conta più delle definizioni. Inizia dall’obiettivo, lavora all’indietro attraverso il rischio e finisci con il controllo.

Profilo del prodotto target di qualità

Il QTPP è il riepilogo potenziale di ciò che dovrebbe essere il prodotto: forma di dosaggio, concentrazione, profilo di rilascio, stabilità, confezionamento e aspettative rivolte al paziente come dimensioni o gusto. Viene scritto prima che la formulazione venga fissata, ed è proprio questo il punto.

Attributi critici di qualità

Un CQA è una proprietà fisica, chimica, biologica o microbiologica che deve rimanere entro un limite per soddisfare il QTPP. L'analisi, l'uniformità del contenuto, la dissoluzione e le sostanze correlate di solito fanno la lista; così potrebbe essere la friabilità o l'umidità residua, a seconda del prodotto.

Attributi critici del materiale e parametri critici del processo

I CMA descrivono gli input, come la distribuzione granulometrica dell'API, il contenuto di umidità di un eccipiente o la densità apparente di un granulato. I CPP descrivono le impostazioni che muovono i CQA, come la velocità della girante, la velocità di spruzzatura del legante o la temperatura dell'aria in ingresso. Il collegamento tra i due è il punto in cui la valutazione del rischio guadagna terreno.

Spazio di progettazione e strategia di controllo

Uno spazio di progettazione è la combinazione multidimensionale di attributi dei materiali e parametri di processo che, come è stato dimostrato, fornisce garanzia di qualità. Non è una ricetta unica; è una regione e le autorità di regolamentazione trattano il movimento all'interno di una regione approvata in modo diverso dal movimento al di fuori di essa. Gli intervalli accettabili comprovati sono il cugino più umile: intervalli a parametro singolo convalidati uno alla volta, con meno credito per l'interazione.

La strategia di controllo è come rimanere all'interno di quella regione senza eroismo. Può essere procedurale, ad esempio un tempo di aggiunta del legante fisso; può essere basato sull'attrezzatura, come ad esempio una velocità di spruzzatura sincronizzata; oppure può essere analitico, come il monitoraggio nel vicino infrarosso dell'umidità al termine dell'essiccazione. La tecnologia analitica dei processi è preziosa in questo caso non perché sia ​​di moda, ma perché accorcia la distanza tra il verificarsi di una deviazione e il fatto che qualcuno se ne accorga.

Dove l'attrezzatura decide se QbD sopravvive allo scale-up

Questa è la parte che raramente viene inclusa nel rapporto di sviluppo e quella che richiede più tempo. Uno spazio di progettazione stabilito in una tazza da 5 litri non si sposta automaticamente in una da 600 litri, perché la somiglianza geometrica non è mai perfetta: il rapporto girante-tazza cambia, il tritatutto si trova a un'altezza diversa, il volume di riempimento cambia e la stessa portata di spruzzatura arriva su una superficie diversa.

Dalla ciotola da laboratorio alla ciotola da produzione

Un buon lavoro di scale-up tratta l'attrezzatura come una variabile con i propri attributi. La geometria della vasca, la configurazione della girante e del trituratore, la distribuzione dell'aria, l'area del filtro e il design dello scarico rientrano tutti nella valutazione del rischio, non nell'appendice. Inoltre, aiuta enormemente quando la macchina piccola e quella grande condividono una filosofia di progettazione, in modo che un parametro significhi la stessa cosa in entrambi i luoghi.

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Per la granulazione, i parametri che più spesso necessitano di essere ristabiliti su ciascuna scala sono la velocità della punta della girante, il tasso di aggiunta del legante rispetto alla massa della polvere, il tempo di ammassamento a umido e il punto in cui viene giudicata la fine della granulazione. Laddove l’unità di laboratorio e l’unità di produzione seguono la stessa logica geometrica, il trasferimento diventa una questione di aggiustamento dei numeri piuttosto che di ricostruzione della comprensione.

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Le operazioni unitarie con la maggiore leva finanziaria

Non tutti i passaggi meritano una progettazione completa degli esperimenti. Nel dosaggio solido orale, una manciata di operazioni comportano la maggior parte della variabilità e ne valgono la pena.

Il rivestimento è un buon esempio del perché l’attrezzatura è importante. La velocità del piatto, la velocità di spruzzatura e la distanza di spruzzatura interagiscono fortemente e una padella con un flusso d'aria irregolare produrrà effetti sui bordi che nessuna quantità di lavoro di formulazione può correggere. Chiedere se la distanza tra la pistola e il letto può essere impostata e ripetuta è una domanda QbD, anche se sembra una domanda di manutenzione.

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Lo stesso ragionamento vale per la pulizia e il contenimento. Se la pulizia fa parte della strategia di controllo, anche le attrezzature per la pulizia e il modo in cui vengono convalidate fanno parte della storia dello sviluppo. Il nostro pagine dell'applicazione descrivere come queste operazioni unitarie si adattano a diversi tipi di prodotto.

Gestione del rischio, ciclo di vita e verifica continua

La valutazione del rischio è il tessuto connettivo. L'analisi degli effetti della modalità di guasto, la classificazione e il filtraggio dei rischi e semplici matrici di causa-effetto sono tutti adeguati; lo strumento conta meno dell'onestà dell'input. Quando una valutazione del rischio viene scritta da una persona per soddisfare un revisore, è considerata una decorazione. Laddove viene scritto dalle persone che gestiscono la macchina, diventa la mappa per il piano sperimentale.

Dopo il lancio, la storia continua. La verifica continua del processo controlla che il processo rimanga in uno stato di controllo e la gestione delle modifiche si ricollega allo spazio di progettazione originale e alla strategia di controllo. È qui che i framework di modifica post-approvazione come ICH Q12 danno i loro frutti: uno spazio di progettazione e una strategia di controllo ben descritti possono rendere le modifiche di routine più rapide e meno gravose di pratiche burocratiche. Per uno sguardo più approfondito su come si collegano lo sviluppo dei processi e la produzione commerciale, consulta questa guida sviluppo del processo nella produzione di dosaggio solido .

Insidie che annullano silenziosamente un buon file QbD

• Scrivere il QTPP dopo che la formulazione è già fissa, quindi il target descrive semplicemente ciò che è stato realizzato.
• Elencare venti CQA senza classificarli, il che rende impossibile stabilire la priorità nella valutazione del rischio.
• Stabilire uno spazio di progettazione in apparecchiature che non possono mantenere i parametri su scala di produzione.
• Trattare lo scale-up come un calcolo del rapporto piuttosto che una nuova questione sperimentale.
• Lasciare la strategia di controllo al reparto qualità, quando metà di essa risiede nella macchina e nella ricetta.

Domande frequenti

È possibile applicare la qualità fin dalla progettazione ai prodotti esistenti?

Sì, e spesso ne vale la pena. Un esercizio retrospettivo che ricostruisce il QTPP, identifica i veri CQA e verifica gli attuali intervalli operativi rivela spesso che il processo si è svolto su intervalli più ristretti del necessario o che un parametro ha molta più influenza di quanto si presumesse.

Quanta sperimentazione è sufficiente?

Abbastanza per difendere i confini dello spazio di progettazione, non abbastanza per esaurire il budget. Un progetto di screening seguito da uno studio di ottimizzazione mirato solitamente risponde alle domande che contano. Il test è se riesci a spiegare, con i dati, cosa succede quando un parametro va alla deriva.

QbD cambia il modo in cui viene specificata l'attrezzatura?

Dovrebbe. Sposta il discorso dalla produttività e dall'ingombro alla ripetibilità, ai parametri misurabili, al rapporto di turndown e alla capacità di riprodurre un'impostazione su più scale. Questo è un brief più impegnativo, ma è quello che rende trasferibile il lavoro di sviluppo.

La qualità attraverso la progettazione è in definitiva un'idea modesta: capire prima di impegnarsi e lasciare prove concrete. Le squadre che lo fanno bene raramente sono quelle con i file più grossi. Sono quelli il cui lavoro di laboratorio, i test pilota e i lotti commerciali raccontano una storia coerente e le cui attrezzature sono state scelte per continuare a raccontarla. Se stai pianificando la fase successiva di questa storia, sia su scala di banco che su una linea di produzione completa, saremo sempre lieti di parlare del processo prima della macchina.