Produzione di API ad alta potenza: apparecchiature di contenimento e guida allo scale-up

La produzione di API ad alta potenza raramente implica l'acquisto di una macchina speciale. È un susseguirsi di piccole decisioni ingegneristiche: come si carica un fusto, come si trasferisce una massa umida, come si cambia un filtro, come si lava un bidone. Ognuna di queste decisioni riduce o moltiplica il rischio di esposizione degli operatori. Dopo più di un decennio di costruzione di apparecchiature per la movimentazione delle polveri e il dosaggio di solidi orali per clienti farmaceutici, biofarmaceutici, biotecnologici, nutraceutici e veterinari, vediamo ogni volta lo stesso modello: il contenimento progettato nel flusso del processo dal primo schizzo di layout regge, mentre il contenimento aggiunto dopo il primo sondaggio sull'igiene industriale no.

Ciò che conta come API altamente potente

I principi attivi farmaceutici altamente potenti non condividono un’unica definizione globale. I sistemi di classificazione differiscono tra le regioni e anche tra le aziende, il che rappresenta una delle difficoltà pratiche del settore. Nell'uso ingegneristico quotidiano, un composto viene considerato altamente potente quando si applica una o più delle seguenti condizioni:

• Attività biologica ad una dose terapeutica giornaliera di circa 10 mg o meno, equivalente a circa 150 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo
• Un limite di esposizione professionale (OEL) pari o inferiore a 10 microgrammi per metro cubo di aria come media ponderata nel tempo su otto ore
• Ormoni sessuali e alcuni altri steroidi
• Selettività recettoriale insolitamente elevata, dove quantità molto piccole producono un effetto farmacologico

Per la selezione dell'attrezzatura, l'etichetta esatta conta meno del numero dietro di essa. Un OEL di 10 microgrammi per metro cubo e un OEL di 0,1 microgrammi per metro cubo portano a soluzioni di recinzione, trasferimento e pulizia molto diverse e talvolta a edifici diversi.

Perché il contenimento è un problema di attrezzature, non solo una procedura

I controlli amministrativi e i dispositivi di protezione individuale hanno il loro posto, ma in una struttura potente rappresentano l’ultima linea di difesa piuttosto che la prima. I principi attivi potenti sono generalmente fini, scorrevoli e altamente disperdibili, quindi ogni trasferimento aperto, carica manuale, cambio di filtro o scarico rilascia particelle sospese nell'aria che sono difficili da rimuovere una volta che sono nella stanza.

Tre caratteristiche del prodotto determinano la progettazione delle apparecchiature più di ogni altra cosa:

• Lotti di piccole dimensioni. Poiché la dose viene misurata in microgrammi, i volumi sono piccoli e le apparecchiature che non possono miscelare o asciugare in modo efficiente a bassi livelli di riempimento diventano un problema.
• Cambio frequente. Campagne brevi e di alto valore significano più cicli di pulizia per chilogrammo di prodotto, il che fa aumentare gli sforzi di convalida e i costi.
• Standardizzazione limitata. Le aspettative di contenimento variano a seconda del cliente e della regione, quindi le apparecchiature sono spesso progettate in base a una fascia OEL specifica invece di essere scelte da un catalogo.

Mappatura del percorso solido orale per composti potenti

Gli API più potenti che raggiungono il mercato sotto forma di compresse, granuli o capsule passano attraverso la stessa famiglia di operazioni unitarie. La tabella seguente mostra dove si concentra il rischio di contenimento in una tipica linea di dosaggio solido.

Lo schema è coerente: i rischi si raggruppano alle interfacce, ovvero ai punti in cui la polvere entra o esce da un sistema chiuso, e attorno a qualsiasi operazione che crea turbolenza o richiede l’accesso dell’operatore.

Strategie di contenimento che reggono nella produzione

Il contenimento è un concetto a più livelli e quattro strati svolgono la maggior parte del lavoro in un potente impianto di dosaggio solido.

Trasferimento materiale chiuso

Ovunque il processo lo consenta, la polvere deve viaggiare all'interno di un percorso sigillato: linee di trasporto sotto vuoto, contenitori sigillati, stazioni di aggancio e valvole a farfalla divise. La rimozione di due o tre trasferimenti aperti di solito fa di più per una valutazione dell'esposizione che l'aggiornamento della classificazione della stanza.

Recinzione nel punto di generazione

Le cabine di deflusso, i vani portaoggetti, gli isolatori e la ventilazione di scarico locale catturano la polvere alla fonte. L'involucro deve rispettare la fascia OEL e le dimensioni dell'apparecchiatura e non viceversa.

Filtrazione dell'aria di processo

Gli essiccatori a letto fluido, i rivestimenti e i sistemi di trasporto pneumatico muovono grandi volumi d'aria. I filtri HEPA a sostituzione sicura, gli alloggiamenti bag-in e bag-out e i test documentati sull'integrità dei filtri sono aspettative di base piuttosto che opzioni.

Pulizia e decontaminazione

I residui rimasti all'interno di un sistema rappresentano un evento di esposizione futura. Le attrezzature che possono essere pulite sul posto, lavate automaticamente o smontate con un contatto minimo da parte dell'operatore riducono sia il rischio di esposizione che il carico di lavoro di validazione.

Rivestimento ed essiccazione: dove la potenza incontra l'aria di processo

La lavorazione a letto fluido è spesso la parte più impegnativa di una potente linea di dosaggio solido. L'essiccazione, la granulazione e il rivestimento dipendono tutti da un elevato flusso d'aria attraverso un letto di particelle fini e il flusso di scarico trasporta sia vapore di solvente che materiale attivo. I dettagli di progettazione che contano includono:

• Superfici di contatto con il prodotto completamente saldate e prive di fessure con finitura superficiale documentata
• Filtrazione di ingresso e scarico con sostituzione sicura, con porte di campionamento posizionate per un accesso realistico
• Costruzione compatibile con solventi, messa a terra e protezione contro le esplosioni in cui vengono utilizzati solventi organici
• Scarico contenuto in contenitori o tramogge attraverso un'interfaccia di aggancio anziché una valvola aperta

Per le fasce di potenza più elevate, una macchina di rivestimento dedicata ad alto contenimento mantiene il prodotto completamente chiuso dal caricamento alla spruzzatura fino allo scarico, proteggendo allo stesso tempo l'operatore e il prodotto.

Macchina di rivestimento ad alto contenimento e ad alta efficienza BGB HR&D La macchina di rivestimento ad alto contenimento BGB HR D è progettata per applicare rivestimenti a compresse altamente potenti nell'industria farmaceutica. È adatto per prodotti... Visualizza il prodotto →

Convalida della pulizia: il fattore decisivo

La convalida della pulizia è il punto in cui molti progetti importanti perdono tempo. I limiti di accettazione derivano da un calcolo del riporto massimo consentito che inizia con la dose terapeutica più piccola e la più ampia superficie condivisa, e le potenze nell’intervallo dei microgrammi riducono drasticamente tali limiti. Una risposta pratica di solito include:

• Attrezzatura progettata per la pulizia in loco, con copertura spray verificabile
• Lavaggio dei contenitori convalidato separatamente per i contenitori utilizzati nella miscelazione e nel trasferimento
• Materiali e finiture superficiali scelti in modo che i residui siano rimovibili e non semplicemente solubili
• Punti di accesso posizionati in modo che il campionamento dei tamponi raggiunga le posizioni peggiori, non solo quelle convenienti

Una stazione di pulizia mobile portata presso l'attrezzatura, invece di costringere l'attrezzatura a essere smontata e spostata in un bagno, abbrevia il cambio e riduce il contatto dell'operatore con le superfici contaminate.

QWQY Stazione di pulizia CIP mobile La stazione di pulizia CIP mobile QWQY viene utilizzata nei processi di produzione di dosaggio solido nell'industria farmaceutica. È progettato per funzionare in combinazione con... Visualizza il prodotto →

Passare dal laboratorio alla produzione senza interrompere il contenimento

Lo sviluppo di prodotti potenti non riguarda solo la somiglianza geometrica. Quando i lotti sono piccoli e i sistemi di contenimento sono complessi, il laboratorio e la suite di produzione dovrebbero condividere la stessa sequenza operativa dell’unità, la stessa logica di trasferimento e idealmente la stessa famiglia di apparecchiature, in modo che i parametri misurati a cinque litri significhino ancora qualcosa a duecento. Le variabili che si trasferiscono meno in modo affidabile sono:

• Velocità della punta della girante e storia delle cesoie durante la miscelazione e la granulazione
• Velocità di spruzzatura, dimensione delle gocce e flusso d'aria durante le operazioni di rivestimento e letto fluido
• Numero di trasferimenti chiusi, poiché ogni interfaccia è un potenziale punto di perdita e di esposizione
• Effetti del livello di riempimento, che sono più pronunciati in lotti piccoli e potenti

L'esecuzione del lavoro di sviluppo su apparecchiature di laboratorio che rispecchiano la geometria della produzione trasforma l'eventuale trasferimento tecnico in un esercizio di documentazione piuttosto che in un secondo progetto di sviluppo. Se vuoi approfondire il lato ingegneristico, abbiamo pubblicato una guida dettagliata al contenimento e allo scale-up di HPAPI che esamina le stesse decisioni in modo più approfondito.

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Una lista di controllo pratica per i progetti di apparecchiature HPAPI

• Definisci la banda OEL del composto più potente che la linea potrà mai gestire e progetta in base a quella banda
• Contare ogni trasferimento aperto nel flusso del processo e rimuoverne quanti ne consente la chimica
• Specificare la ricarica senza polvere e lo scarico contenuto per ogni operazione dell'unità
• Conferma l'accesso al filtro e le disposizioni di modifica sicura prima che il layout venga bloccato
• Decidi in anticipo il percorso di pulizia: sul posto, automatizzato o smantellato, e come verranno verificati i residui
• Mantieni le apparecchiature di laboratorio e di produzione nella stessa sequenza di processo per semplificare lo scale-up
• Materiali documentali, finiture superficiali e sigilli per il dossier di contenimento
• Coinvolgere i team di igiene industriale e convalida nella fase di concezione anziché in fase di messa in servizio

Collaborare con un partner per attrezzature orientate ai processi

Il nostro approccio ai prodotti potenti inizia dal processo piuttosto che dal catalogo. Iniziamo con le caratteristiche del materiale, la fascia OEL target, la dimensione del lotto e i vincoli della stanza, quindi configuriamo le apparecchiature di miscelazione, granulazione, essiccazione, rivestimento, trasferimento e pulizia come un'unica linea connessa anziché un elenco di macchine. Ciò copre singole unità per lavori pilota e di laboratorio, sistemi modulari e linee di produzione complete, utilizzando la stessa logica di processo su ogni scala.

Se stai pianificando un potente progetto di dosaggio solido e desideri rivedere dove si troveranno le interfacce di contenimento, il nostro team di ingegneri sarà lieto di esaminare il flusso del processo insieme a te. Puoi vedere come lavoriamo come a partner per apparecchiature orientate al processo e come si presenta in pratica la gamma di equipaggiamenti.